Medikamente und die hormonelle Stimulation in der Kinderwunschtherapie.

Natürlicher IVF Zyklus

Das erste erfolgreiche IVF-TEST Verfahren im sog. „natürlichen Zyklus“, d.h. ohne den Einfluss von Hormonpräparaten, wurde im Jahre 1978 durchgeführt. Die ersten Versuche wurden mit sehr niedrigeren Schwangerschaftsraten verzeichnet. Dank der Entwicklung in der Medizin- und Labortechnik stieg die Schwangerschaftsrate in den nachfolgenden Jahren an. Trotz vieler Vorteile, die diese Therapieform mit sich bringt, wie z. B., dass die Therapie jeden Monat wiederholt werden kann, wenig belastbar für den Organismus ist und keine Gefahr einer ovariellen Hyperstimulation (OHS) besteht. Die Therapie wird bestimmte Patientenkollektive gut ansprechen. Typische Patientinnen sind in diesem Fall unter 34 Jahre alt (bei älteren Patienten ist die Schwangerschaftsrate sehr niedrig), mit regelmäßigen Menstruationszyklen (25 - 34 Tage) und haben am Tag 2 - 3 ein fruchtbarkeitsstimulierendes Hormon (FSH) <10. Das Verfahren im natürlichen Zyklus weist dazu noch folgende Nachteile auf, da die Anzahl der gewonnen Eizellen sehr niedrig ist, sind auch die Befruchtungsraten und die Qualität der Embryonen sehr niedrig, was zur Folge hat, dass dieses Verfahren an seine Grenzen stößt. Die Schwangerschaftsraten nach der Übertragung von Embryo liegen bei ungefähr 7 % pro Zyklus. Deshalb wurden mit der Weiterentwicklung der Medizin- und Labortechnik gleichzeitig die Forschung auf dem Gebiet der Hormonpräparate und der Entwicklung neuer Therapieformen angetrieben, um die Kinderwunschtherapie durch bessere Schwangerschaftsraten voranzutreiben und für alle Patientinnen zugängig zu machen.

Medikamente

Die Medikamente, die in der modernen Kinderwunschtherapie eingesetzt werden, haben als Ziel, die Funktion der Eierstöcke so zu beeinflussen, dass sie mehrere Eibläschen produzieren. Diese Stimulation erfolgt mit künstlichen Hormonen, welche den körpereigenen Hormonen nachempfunden sind. Mehrere Eizellen können sich entwickeln, da die künstlichen Hormone wesentlich höher dosiert sind. Beim Einsetzen der Stimulationstherapie muss der körpereigene Zyklus zugunsten des kontrollierten Zyklus gestoppt werden. Es werden verschiedene Präparate in der Stimulationstherapie eingesetzt, die auf unterschiedliche Hormone Einfluss nehmen, um das Hauptziel, die große Anzahl der reifen Follikel durch die Ovarien, zu produzieren. Dadurch erhöhen sich die Chancen, dass mehrere befruchtungsfähige Eizellen zur Verfügung stehen und durch die reproduktionsmedizinischen Techniken zur Befruchtung kommen werden. Ebenso werden sich von diesen ein bzw. zwei Embryonen ohne genetischen Schäden weiterentwickeln und es wird schließlich zu eine Einnistung in der Gebermutter kommen.

Für die hormonelle Stimulation kommen verschiedene Behandlungsschemen (man spricht vom Behandlungsplan) mit Hormonpräparaten bzw. Kombinationen von Hormonpräparaten zur Anwendung. Folgende Vorgehensweisen sind üblich:

Clomifen-Therapie mithilfe von Tabletten
Clomifen-Therapie, in Verbindung mit FSH oder hMG von Spritzen
Nur FSH oder hMG Therapie
Kombination der Stimulation mit einem GnRH-Agonisten oder einem GnRH-Antagonisten und anschließenden Injektionen von FSH oder hMG.

Clomifen

Clomifen wirkt in der Hirnanhangsdrüse, sodass diese vermehrt Hormone (LH und FSH) produziert, die zu einem Eisprung führen sollen. Wie genau Clomifen im Gehirn wirkt, ist noch nicht restlos geklärt. Wahrscheinlich ist aber, dass in der Hirnanhangsdrüse durch die Clomifeneinfluss die Rezeptoren für Östrogen blockiert werden. Clomifen bindet an den Steroidrezeptor ohne ihn zu schalten und blockiert ihn damit für das entsprechende Steroid (Testosteron oder Estrogen). Die Gonadotropin erzeugenden Zellen reagieren indem sie versuchen, das (scheinbar zu niedrige) Steroidniveau zu heben- durch ihr Gonadotropin (LH und FSH). Dies führt zur Anregung der Ovarien. Da Clomifen kompetitiv den Rezeptor hemmt, lässt sich durch die Clomifendosis der gewünschte Sexualhormonspiegel recht genau einstellen. Clomifen wird in Form von Tabletten eingenommen, was eine einfache Anwendung gewährleistet.

Ablauf der Stimulation mit dem Clomifen.

Mit der Clomifen-Einnahme beginnt man zwischen dem dritten und fünften Tag in der ersten Zykluswoche. In der Regel wird täglich eine Tablette mit 25 bis 50 Milligramm eingenommen. Die Einnahmedauer beträgt fünf Tage hintereinander. Während der Einnahme wird mithilfe des Ultraschalls und durch die Kontrolle der Hormonkonzentration im Blut das Heranwachen der Follikel überwacht. Das Monitoring dient dazu, die Menge der heranreifenden Eibläschen unter Kontrolle zu halten (Gefahr eine OHS) und bei Bedarf die Clomifen-Dosis zu erhöhen bzw. zu senken. Die Hormonbildung in der zweiten Zyklushälfte und der gesamte zeitliche Ablauf kann durch den Wirkstoff HCG noch unterstützt werden. Dieser Stoff wird mit einer Spritze verabreicht und kann den Eisprung auslösen bzw. die Gelbkörperhormonbildung fördern. Der Eisprung wird dadurch bis auf 2 - 3 Stunden genau ausgelöst und so werden eine bzw. mehrere reife Eizellen für die Behandlung (Insemination, IVF, ICSI) bereitgestellt.

Etwa eine Woche bis zu 20 Tage nach Einnahme der letzten Tablette sollte der Eisprung stattfinden. Nach dem zwölften Zyklustag wird jeden zweiten Tag eine Ultraschall-Untersuchung durchgeführt, um den genauen Eisprung zu überprüfen. Findet kein Eisprung statt, wird die nächste Menstruation abgewartet oder ausgelöst. Nach Beginn des nächsten Zyklus wird erneut mit der Clomifen-Behandlung begonnen.

Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Clomifen

Die Nebenwirkungen, über die bei Einnahme von Clomifen in Eizellfällen berichtet wurde, sind Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schwindelgefühl oder Sehstörungen. Diese Nebenwirkungen klingen aber meist nach Absetzen von Clomifentabletten ab. Wegen der größeren Anzahl produzierten Follikel, besteht die Gefahr bei der Insemination (IUI) das eine Mehrlingsschwangerschaft auftreten kann. Die Wahrscheinlichkeit liegt bei etwa 20% im Bezug auf alle Clomifen-IUI Zyklen. Deshalb ist es wichtig, eng mit dem behandelten Arzt zusammenzuarbeiten, um bei solchen Gefahren die Therapie eventuell abzubrechen.

Pures rekombinantes FSH

Biotechnisch gewonnenes FSH bewirkt genau wie das von der Hypophyse produzierte FSH, eine Stimulation der Eierstöcke und führt dadurch zu einer vermehrten Eizellreifung. Wie die Eierstöcke auf dieses Hormon ansprechen, hängt von der Dosis ab und ist individuell verschieden. Insbesondere bei Patientinnen, die dazu neigen, viele und zu kleine Eibläschen zu bilden, (polyzystisches Ovar PCO), kann es zu einem Überstimulationssyndrom kommen. Außerdem muss mit Mehrlingsschwangerschaften gerechnet werden.

Humanes Menopausengonadotropin (hMG)

Vorläufer des puren rekombinanten FSH ist das sogenannte humane Menopausengonadotropin (hMG), eine Mischung aus urinärem FSH und urinärem LH, das zur Stimulation der Eierstöcke auch heute noch eingesetzt wird.

Die GnRH-Analoga:

GnRH-Antagonisten

GnRH-Antagonisten stehen in Deutschland seit 1999 für die Stimulationsbehandlung zur Verfügung. GnRH-Antagonisten verhindern einen vorzeitigen LH-Anstieg und ermöglichen, dass der Eisprung nach der Stimulation der Eierstöcke und der Eizellreifung auf den Tag genau ausgelöst werden kann. Das heißt, sie machen die Behandlung individuell steuerbar und verkürzen den Behandlungszeitraum.

GnRH-Antagonisten sind gut verträglich. In Einzelfällen wurden lokale Hautrötungen (vorwiegend Rötung mit oder ohne Schwellung) an der Injektionsstelle, gelegentlichen Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel festgestellt. Diese Nebenwirkungen klingen nach Absetzen des Medikamentes ab.

GnRH-Agonisten

Bevor GnRH-Antagonisten zur Verfügung standen, wurden GnRH-Agonisten zur Hypophysenregularion in der Sterilitätsbehandlung eingesetzt, ebenfalls um einen vorzeitigen Eisprung zu verhindern bzw. den Eisprung auf den Tag genau auszulösen.

Wirkmechanismusbedingt dauert die Behandlung mit GnRH-Agonisten länger als die mit GnRH-Antagonistenm und die Nebenwirkungen gleichen denen, die für die Wechseljahre typisch sind: Hitzewallungen, trockene Schleimhäute, Nervosität, Libidoverlust, Depression oder Leistungsabfälle. Diese Symptome der „ künstlichen Wechseljahre" gehen spätestens vier Wochen nach der letzten Medikamenteneinnahme vollständig zurück.

Humanes Choriongonadotropin (hCG)

Humanes Choriongonadotropin (hCG) ist das Schwangerschaftshormon – das Haupthormon des Mutterkuchens. In der IVF-Behandlung wird es an anderer Stelle eingesetzt, und zwar zum Auslösen des Eisprungs und zur Unterstützung der zweiten Zyklushälfte. Da sich die chemische Struktur des hCG nur sehr unwesentlich von der des LH unterscheidet, kann die Gabe von 5.000 bis 10.000 Einheiten hCG bei großen Follikeln den natürlichen Anstieg des LH nachahmen und somit den Eisprung auslösen. Ca. 40 Stunden nach der letzten hCG-Spritze ist der Eisprung zu erwarten (Punktion).

Progesteron

Progesteron ist das Haupthormon des Gelbkörpers. Kurz vor und nach dem erwartenden Einnisten des Embryos beeinflusst es das Immunsystem. Deshalb dient es zur Unterstützung der Einnistungsphase.

Die Stimulation der Eierstöcke ist mit dem Risiko einer Überstimulation (übermäßiges Wachstum der Eibläschen und Vergrößerung der Eierstöcke) verbunden, was dazu führt, dass eine engmaschige Kontrolle durch den Arzt bei der Durchführung der Stimulationstherapie stattfindet. Ab dem neunten Zyklustag werden bei der Patientin mehrere Ultraschalluntersuchungen und Blutentnahmen vorgenommen. Im Falle einer drohenden Überstimulation, wird die Stimulation abgebrochen und die Auslösung des Eisprungs unterbleibt.

Die o. g. Medikamente werden im Rahmen der Fertilitätsstörungen eingesetzt. Man unterscheidet hier zwei Einsatzgebiete. In der Behandlung von Ovulationsproblemen (Ovulationsinduktion) werden die ovulationsinduzierenden Medikamente verordnet, um wieder einen Eisprung hervor zu rufen. Das zweite Anwendungsgebiet der Medikamente ist der Einsatz fruchtbarkeitsfördernden Stimulation hervorzurufen, um mehrere Follikel heranreifen zu lassen (ovarielle Hyperstimulation). Im Anschluss hieran werden assistierte Reproduktionstechniken, (ART) wie intrauterine Insemination (IUI) oder IVF/ICSI durchgeführt. Es sind verschiedene Arten von ovulationsinduzierenden Medikamenten erhältlich.

Ein Überblick über zugelassene und in der hormonellen Stimulationstherapie eingesetzte Medikamente

Medikamente	Markennamen	Beschreibung
Medroxyprogesteronacetat	Provera	Verursacht eine Erhöhung der Progesteronbildung der Gebärmutterschleimhaut. Dieses Medikament wird in der Regel 10 Tage eingenommen. Sobald die Einnahme unterbrochen wird, setzt die Menstruation ein. Dieses Medikament ist hilfreich für Frauen, die einen sehr unregelmäßigen Zyklus haben oder welche nicht menstruieren.
Clomiphencitrat	Clomid, Serophene	Die Einnahme des Medikamentes verursacht, dass die Hypophyse die Sekretion von FSH und LH, die für die Förderung von Wachstum der Follikel und der Eisprung. Die Anwendung erhöht das Risiko für Mehrlingsgeburten.
menschliche Menopausengonadotropin	Pergonal, Humegon, Repronex	Die Medikamente erhöhen den FSH- und LH-Spiegel. Sie können einen Super-Eisprung einleiten und das Risiko für Mehrlingsschwanger-schaften erhöhen.
urofollitropin	Fertinex	Erhöht die Ebenen von FSH und LH. Wird in Verbindung mit hCG kombiniert, um den Eisprung zu verursachen. Kann einen Super-Eisprung einleiten und das Risiko für Mehrlingsschwangerschaften erhöhen.
Follitropin beta / alpha Follitropin	Gonal-F, Follistim	Die Wirkung des Medikamentes simuliert FSH Produktion Auswirkungen, damit werden die Follikelproduktion angeregt und die Entwicklung und Wachstum der Eizellen gefördert. Das Risiko für eine Fehlgeburt ist leicht erhöht.
humanem Chorion gonadotrpins (hCG)	Pregnyl, Profasi, APL	Die Wirkung des Medikamentes simuliert die LH- Produktion. Kann Super-Eisprung hervorrufen und erhöht das Risiko für Mehrlingsschwangerschaften.
Gonadotropin-Releasing-Hormon	Factrel, Lutrepulse	Die Wirkung des Medikamentes stimuliert die Produktion von FSH und LH. Optimal für Frauen mit einem Gelbkörper-Phase-Schwäche eingesetzt.
Progesteron	Crinone, Prometrium Zur Auslösung des Eisprungs, Prometrium	Dieses Medikament wird dann eingesetzt, um die Progesteronkonzentration bei schwangeren Frauen zu erhöhen, die mit einem Risiko zum Fehlgeburt neigen - als Folge der niedrigen Progesteronspiegel.

Die Patientin, welche im Rahmen der Kinderwunschtherapie zum einen intrauteriner Insemination (IUI) bzw. In-vitro-Fertilisation (IVF) / ICSI-Verfahren vorbereitet wird, werden bei ihr mittels hormoneller Stimulation die Produktion der Eizellen angeregt. Das Ziel der Stimulationsbehandlung ist es, mehrere Eizellen heranreifen zu lassen, um die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft zu erhöhen, dadurch dass man mehrere Eizellen mit der Hilfe der Reproduktionstechniken befruchtet. Man spricht von einer milden Hyperstimulation bei der Durchführung einer intrauteriner Insemination IUI (bei der als Ziel nur einige wenige Follikel produzieren werden sollten), während bei der Stimulation für die In-vitro-Fertilisation (IVF) / ICSI Therapie (bei der als Ziel mehrere Follikel produzieren werden sollten) bezeichnet man als kontrollierte ovarielle Hyperstimulation.

Während der Stimulationstherapie wachsen mithilfe der Hormonpräparate die Eizellen heran. Um die Anzahl und die Wachstumsgröße zu verfolgen, ist es wichtig, dass die Patientin die genaue Dosis der Medikamente und den zuvor mit dem Arzt erarbeitete Stimulationsplan einhält. Der Stimulationstherapiefortschritt wird durch die regelmäßige Kontrolle des Hormonspiegels (E2, LH, Progesteron) im Blut und das Wachstum mittels USG von Arzt überwacht. Sobald die wachsenden Follikel eine Größe von 18 - 19 mm erreicht haben, wird der Eisprung bei der Patientin binnen 35 Stunden von der Punktion an hervorgerufen. Deshalb ist es wichtig, die enge Zusammenarbeit der Patientin mit dem behandelten Arzt zu gewährleisten, um damit die hohe Qualität und Anzahl der Eizellen zu erreichen, welche einen wesentlichen Einfluss auf den Verlauf der weiteren Therapie hat. Außerdem besteht bei der Anwendung von Hormonmedikamenten das Risiko einer Überstimulation. Was im Falle einer unkontrollierten Stimulation zum gesundheitlichen Schaden bishin zum Tode führen kann.